Quem abre a noite no palco principal do Parque do Povo é Nonato Neto, com show previsto para começas às 20h. Em seguida, se apresenta João Lacerda, com previsão de subir ao palco às 21h20. Segundo a organização, o show de Flávio José deve começar às 22h40 e, em seguida, Xand Avião encerra a noite de abertura com apresentação a partir da 1h20.

O homenageado da edição 2022 d'O Maior São João do Mundo será o artista Genival Lacerda, que morreu em 2021 devido a sequelas da Covid-19. Genival esteve no São João de Campina Grande 2019, abrindo a programação e este ano o filho dele, João Lacerda, participa da noite de abertura.